この手順は、肝細胞の ANGPTL3 遺伝子のスイッチをオフにすることを目的としています。そのタンパク質は通常、血中脂肪を分解する酵素を阻害するため、タンパク質を減らすと中性脂肪とLDLコレステロールの両方を下げることができます。遺伝ツールは小さな脂肪粒子を介して肝臓に到達し、その糖付加物である GalNAc は肝細胞の取り込み受容体にも作用します。
血中脂質は3年間も低い状態が続く
長期実験では、最初は血中脂質レベルが正常であったカニクイザルに有効成分または対照溶液を一度投与しました。より高用量の薬物を投与した動物のうち 10 匹を 3 年間の観察期間が終了するまで検査した。注入後、血液中のANGPTL3タンパク質は、この期間にわたって初期値と比較して平均93.7パーセント減少したままでした。
トリグリセリド値も時間の経過とともに 43.1% 低下しましたが、LDL コレステロールは 12.9% しか低下しませんでした。処置前には動物の血中脂質レベルが異常に高くなかったので、この違いは重要です。肝臓サンプルでは、ANGPTL3 遺伝子の変化が 7 週間後と 3 年後にほぼ同じ頻度で検出されました。
受容体欠損によるコレステロールの大幅な減少
別の実験では、LDL受容体システムが著しく破壊されている場合にも治療が効果があるかどうかを示す必要がある。これを行うために、まず 4 匹のサルの LDL 受容体を制御する遺伝子のスイッチをオフにし、コレステロール値を急激に上昇させました。その後、GalNAc を含む脂肪粒子は、別の受容体を介して塩基エディターを肝臓に輸送することができました。
35 日後、これら 4 匹の動物の平均 LDL コレステロール レベルは 1 デシリットルあたり 458 ミリグラムから 247 ミリグラムに、つまり 46 パーセント低下しました。トリグリセリドも減少しましたが、動物の数が少ないため、この発見は統計的に明確ではありませんでした。最初の試験とは異なり、この重度の受容体欠損症に対する長期的な影響は実証されませんでした。
人体における安全性と利点が明らかになる
長期実験では、特定の肝臓酵素が注入後に一時的に上昇しましたが、2週間以内に正常に戻りました。その後の組織検査では、治療による明らかな永久的な肝臓損傷は示されませんでした。さらに、ヒト肝細胞で調べた約 3,000 個の欠陥の可能性において、検出可能な非意図的 DNA 変化は見つかりませんでした。
ただし、まれな、または長期にわたる副作用を排除することはできません。試験は主に動物で行われ、ヒトの細胞を調べたので患者の長期忍容性について結論を出すことはできなかった。この研究には、著者の大部分を社員が占める Verve Therapeutics からも資金提供を受けました。
VERVE-201と呼ばれる人間用に開発された変異体は現在、初期の臨床試験でテストされています。一回限りの処置がヒトの血中脂質を何年にもわたって低下させ、それによって実際に心臓発作や脳卒中を予防するかどうかはまだ証明されていない。今回の実験はこれに対する実験的根拠を提供しますが、有効性の臨床的証明はまだ行われていません。
出典:
2026 年 11 月 15 日 – ロバート クラット
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