科学的発見の過程では、研究者がその発見を熱狂した聴衆に向けて発表し、立ち上がってスタンディングオベーションを起こすという勝利の瞬間があります。それは5月、新薬ダラキソンラシブにより膵臓がん患者の生存期間がほぼ2倍になったことを知った医師たちが詰めかけた会議室で起きた。
そして、スティーブン・ニッセン博士が土曜日に開催される米国心臓協会の年次総会で、心臓発作と脳卒中のリスクを下げることを目的とした実験薬をテストした大規模な研究の結果を明らかにしたとき、予想される反応がある。
オハイオ州クリーブランドクリニックの予防心臓専門医ニッセン氏は、「聴衆のあえぎ声を我慢しなければならないだろう」と語った。
ニッセン氏のプレゼンテーションに参加した人の多くは、彼が研究した薬剤ペラカルセンが、その重要な対策、つまり、リポタンパク質(a)またはLp(a)と呼ばれる血液中の粘着性のタンパク質に包まれた脂肪を減らすことによって主要な心血管イベントのリスクを低下させるという点で成功しなかったことをすでに知っているだろう。
しかしニッセンは、群衆がこの薬が二次的な対策でわずかな成功を示したことに期待を抱いていることを知っている。おそらく、糖尿病などの病状を持つ人には効果があったかもしれないし、すべてではないにしても、いくつかの悪い結果を防ぐことができたかもしれません。おそらく、試験の基準を満たす前に、あまりにも多くの人が試験から脱落したのでしょう。
ニッセン氏はＣＮＮに対し、「ニアミスではなかった。結果に影響を与えなかっただけで、事実上誰もそれを聞く準備ができていないと思う」と語った。
「10億人以上が罹患しているこの疾患を治療する薬を研究できたのはこれが初めてだ。ご存じのとおり、広く陽性、良好な効果が期待されていた。つまり、一様に良好な効果が期待されていた。だから、結果を見て誰もがかなり驚くだろう。」
言い換えれば、この薬は大ヒット作ではなく、ただの失敗作に過ぎないのです。ノバルティスはすでにこの薬の開発に数千万ドルをつぎ込んでいるが、開発を断念することを決めた。
科学においては、大きな失敗は大きな成功と同じくらい重要である可能性があり、この新しい研究は心臓専門医に心血管疾患の発症におけるリポタンパク質(a)の役割について再考を強いるかもしれない疑問を提起しました。
ニッセンと彼の同僚は、体のLp(a)生成能力を妨げるペラカルセンの試験に過去7年間を費やしてきた。 Lp(a)が多すぎると、炎症を引き起こすだけでなく心臓周囲の動脈の凝固を促進すると考えられており、心臓発作のリスクにとって二重苦となります。
一部の人は他の人よりも多くの Lp(a) を生成する傾向を受け継いでおり、血中の Lp(a) レベルが最も高い人は、他の人に比べて心臓発作を起こす可能性が 2 ～ 4 倍高いことが研究で示されています。 と 米国心臓協会によると、最も低いレベルの患者。
「私はこうした患者を診ています」とニッセン氏は語った。 「30代で脳卒中を患う若い女性を診察することになりますが、その唯一の危険因子は高リポタンパク質(a)です。
「それは純粋な遺伝的リスクです。」
この研究では、以前に心臓発作や脳卒中などの心血管イベントを経験し、Lp(a)値が高かった8,350人をランダムに2つのグループに分けた。半数にはペラカルセンが投与され、残りの半数にはプラセボが投与された。患者も研究者も、誰がその薬を投与され、誰が投与されなかったのかを知りませんでした。ほとんどの患者は5年近く追跡調査された。
研究の終わりに、研究者らが2つのグループ間の主な比較を行ったのは、MACE（重大な心血管有害事象）と呼ばれる結果であった。これには、あらゆる種類の心臓関連の死亡だけでなく、致死的ではない心臓発作や脳卒中、心臓バイパス手術など、詰まった血管を治療するための緊急処置が患者に必要だったかどうかも含まれていた。
しかし、研究結果が盲検化されていないとき、驚きがありました。ペラカルセンを服用している高リスク患者は、リポタンパク質（a）のレベルが研究開始時よりもはるかに低かったものの、心臓病で死亡したり、重篤な心血管イベントを起こしたりするリスクは、プラセボ群の患者と実質的に同じでした。研究の各群の患者の約12％は、ペラカルセンを受けたかどうかに関係なく、研究期間中に重篤な心臓関連イベントを経験した。
研究の全結果は土曜日にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載された。研究者らはいくつかの異なる方法でデータを調べ、糖尿病などの基礎疾患ごとに結果を分類し、別の種類の心血管イベントに対する薬剤の影響を調べましたが、本質的に違いはありませんでした。
この薬はまさに誰もが期待していたとおりの効果を示し、服用した患者の Lp(a) レベルを平均約 77% 低下させました。しかし、心血管疾患、心臓発作、脳卒中による死亡のリスクや、心臓近くの血栓を治療するためにステントやバイパス手術が必要になるリスクに影響を与える兆候はなかった。
この研究には関与していないスタンフォード大学の予防心臓病学の主任ファティマ・ロドリゲス博士は、「びっくりしている」と語った。 「信号がありません。」
大きな問題は、今何をすべきかということだ。
今年、米国心臓協会と米国心臓病学会は初めて、すべての成人が生涯に少なくとも一度はLp(a)検査を受けることを推奨した。研究によると、人のレベルは生涯を通じて比較的安定していることが示されているため、1 回のテストで十分であると考えられています。製薬メーカー、 含む ノバルティスは、Lp(a) のリスクに対する意識を積極的に高め、新しい検査ガイドラインを推進してきました。
現在、高Lp(a)のリスクに特に対処する治療法はありません。そのため、カリフォルニア大学ロサンゼルス校デイビッド・ゲフィン医学部教授で心臓専門医のカロル・ワトソン博士のような一部の専門家は、ユニバーサル・スクリーニングを奨励するのは時期尚早ではないかと考えていた。
ワトソン氏によると、検査支持者らは、患者のLp(a)レベルを知ることで心臓病のリスクを絞り込むことができると主張している。
「ホモシステイン値など、リスクに関連することは私たちが知っていることがたくさんあるので、私はそれを大げさだと言います。私たちにできることは何もないので、それを測定するように誰も言いません」とワトソン氏は付け加え、血液中に蓄積すると血管を損傷し、心臓病を引き起こす可能性があるアミノ酸について言及した。
それでも、新しい検査ガイドラインが発表されたとき、いくつかの有望な Lp(a) 低下療法が目前に迫っていました。 2019年にペラカルセンが臨床試験の最終段階に移行したとき、多くの人が医学的進歩を期待していました。ニッセンの研究を含む初期の研究では、ペラカルセンがLp(a)レベルを70%から80%効果的に低下させることが示されました。
この薬は新しい治療法の最初の薬になると期待されていた。
「私たちが今行ったことは、今このことを本当に心配している大勢の人々をセットアップしたことですが、それでも私たちは彼らに提供できるものは何もないと言い続けています」とワトソン氏は語った。
科学の分野では、ニッセンが主導した研究は否定的または失敗した試験と呼ばれるでしょう。しかし、それは何か誤った呼び方だとスタンフォード大学のロドリゲス氏は考えている。
「これは非常に重要な試験であり、否定的な試験は時には肯定的な試験よりもさらに重要です」とロドリゲス氏は語った。
ロドリゲス氏は、この試験は非常にうまく実施され、その結果は非常に明白であるため、科学者たちは何が分かっていて何が分かっていないのかを再検討するために振り出しに戻されるだろうと述べた。
「これは、私たちが単に間違ったマーカー（可能性の 1 つ）を見ているだけなのか、それとも、間違った薬や間違った集団なのか、わかった、と言うのに役立ちます。」彼女は付け加えた。あるいは、Lp(a) が心臓リスクの原因であるという理論自体が間違っているのかもしれません。
ニッセン氏も自分の結果についていくつかの仮説を立てている。同氏は、治験に参加した患者は高齢であったため、おそらく彼らの心臓病は、Lp(a)を下げることで何らかの効果が得られる段階を過ぎていたのではないかと述べている。彼らは全員、LDL、つまり「悪玉」コレステロールをうまくコントロールしていました。研究では、スタチン薬で積極的に LDL コレステロールを下げると、Lp(a) 値が高いことによるリスクを軽減できる可能性があることが示されています。最後に、pelacarsen は Lp(a) を 80% 近く低下させましたが、心臓リスクの低下を示すためにはレベルをさらに低く、90% ～ 95% 程度にする必要があるかもしれません。
他にも、より強力なLp(a)低下薬がすでに臨床試験中であると彼は指摘する。同氏はまた、こうした種類の薬は、病気の初期段階、つまり最初の心臓発作や脳卒中を起こす前、つまり一次予防として知られる薬を服用するのが最も効果があるのではないかとも考えている。
現時点では、リポタンパク質 (a) の検査を受けてリポタンパク質 (a) のレベルが高い人は、心臓のリスクに寄与することが知られている他のすべてのことに対処することでリスクを管理できます。ニッセン氏は、運動、減量、そして重要なことに、LDLコレステロールをできる限り下げるためのスタチンの服用はすべて、予防ケアの一部であるべきだと述べた。
Emory Healthcare の心臓専門医であり、Lp(a) の専門家である Anurag Mehta 博士は、この研究結果によって人々が検査を受けることを思いとどまることがないよう願っていると述べています。
「これは心臓病のリスクを示す最も強力なマーカーの1つであると私は考えています」とメータ氏は語った。検査を受け、自分のリスクを理解し、何ができるかを制御するために実行できる手順を知ることには利点があります。 「そこにユーティリティがあるのです。」
科学の進歩への道はしばしば険しいものです。
1970年代に日本の生化学者によって発見されたコンパクチンと呼ばれる最初のスタチン薬、 コレステロールを低下させましたが、安全性に多くの問題があったため、市場に投入されることはありませんでした。
現代のスタチンは「罹患率と死亡率を減少させる点で、これまでに開発された中で最も驚くべき薬剤の一つである」とニッセン氏は述べた。おそらく、Lp(a)低下薬についても同じ話になるでしょう。
「馬から落とされた。馬に戻るつもりだ」とニッセンは語った。彼は、新しい Lp(a) 低下薬について進行中の他の 2 つの治験を終了する予定であり、次回はより良い結果が得られることを期待しています。 「私たちはこれらの患者を助けることができることを願っています。」
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