タンパク質ベースの医薬品は多くの病気の治療に変革をもたらしましたが、多くの場合限界があります。それらは血流から急速に除去されるため、場合によっては繰り返し注射する必要があります。長期または生涯にわたる治療が必要な患者にとって、頻繁な注射は日常生活に大きな負担となります。
今回、オスロ大学とオスロ大学病院の研究者らは、国際協力者と協力して、治療用タンパク質を体内でより長く持続させると同時に、針を使用せずに粘膜表面全体に治療用タンパク質を送達する可能性を開くアプローチを開発した。
研究者らは、赤血球の生成を刺激し、貧血の治療に広く使用されているホルモンであるヒトエリスロポエチン（EPO）を、関連するモデル治療タンパク質として使用した。 EPOを遺伝子操作された形態のヒトアルブミンに遺伝子的に融合させることにより、彼らは生物学的に活性を保ち、循環中の持続性が改善された長時間作用型分子を設計した。
重要なことに、遺伝子操作されたEPO-アルブミン融合タンパク質は、ヒト化マウスに鼻から非侵襲的に投与した後、粘膜障壁を越えて輸送される可能性もあります。
「この研究は、アルブミンの恒常性を調節する基礎生物学の理解をどのように利用して、輸送特性を調整した人工アルブミン融合生物製剤を設計できるかを示しています」とオスロ大学とオスロ大学病院で研究を主導したヤン・テリエ・アンダーセン教授は言う。
「治療用タンパク質自体にのみ焦点を当てるのではなく、そのキャリアを設計しました。これにより、融合タンパク質が循環中に滞留する時間を制御し、同時に、選択的な生物学的障壁を通過する能力を向上させることができます。」と彼は付け加えました。
アルブミンは、新生児 Fc 受容体 (FcRn) と呼ばれる受容体に結合するため、通常、約 3 週間循環します。細胞内では、FcRn がアルブミンを分解から救い出し、pH 依存性のメカニズムを介してアルブミンを循環に戻します。
研究者らは以前、ヒトFcRnとより効率的に相互作用する、遺伝子操作されたヒトアルブミン変異体(E505Q/T527M/K573P; QMP)の特性評価について報告した。重要なのは、QMP への融合により、妊娠中に抗体フラグメントが胎盤を通過することが制限されることです。
新しい研究では、FcRnの自然なリサイクル機能と輸送機能を利用して治療用タンパク質の特性を改善できるかどうかを決定するために、EPOがこの操作されたアルブミンに遺伝子的に融合されました。
結果は驚くべきものでした。ヒトFcRnを発現するように操作されたマウスに静脈内投与された場合、操作されたアルブミンに融合されたEPOは5.7日の血漿半減期を示したのに対し、EPOが正常なヒトアルブミンに融合された場合には1.1日であり、5倍以上の改善であった。
改変された EPO-アルブミン融合体は循環液中で最大 27 日間検出できましたが、正常アルブミンとの対応する融合体は 10 日後には検出できなくなりました。
重要なことは、その持続性を延長しても EPO の治療機能が損なわれることはなかったということです。操作された融合体は、市販の長時間作用型 EPO 製品と同様の強度で EPO 受容体に結合し、赤血球の産生を効率的に刺激しました。
単回静脈内投与後、両方の分子は最初に赤血球数を増加させました。しかし、市販の EPO 製品の効果はその後減少しましたが、操作された EPO-アルブミン融合体を投与された動物は上昇したレベルを長期間維持しました。
次に研究者らは、人工アルブミンが粘膜関門を越えてEPOを輸送するための分子キャリアとして機能するかどうかを尋ねたところ、実際に、QMPを含むアルブミンEPO融合体は、正常なアルブミンを含む対応する融合体よりも5倍多く血液に到達することが示された。最も重要なことは、このタンパク質は粘膜関門を通過した後も機能を維持しており、比較に使用した市販の EPO 製品と比較して、より強力かつ長期にわたる赤血球の増加が測定されました。
「長い循環半減期と粘膜障壁を通過する能力の向上の組み合わせは、特に興味深いものです。タンパク質医薬品は体の障壁を容易に通過できないため、通常は注射されます。私たちの結果は、QMPとその受容体であるFcRnを輸送システムとして使用できることを示しています。これは、より少ない頻度で投与できるタンパク質ベースの医薬品に潜在的に貢献する可能性があります。おそらく用途によっては針なしで投与できるでしょう。」とヤン・テリエ・アンダーセン教授は言う。
資金調達
この研究は、ノルウェー研究評議会のセンター オブ エクセレンス スキームおよび追加助成金、およびノボ ノルディスク財団優秀イノベーター助成金によって部分的に支援されました。
出版物
Anthi, AK、Bejan, D.、Mester, S.、Bethur, N.、Gonzalo-Gil, E.、Benjakul, S.、Aaen, KH、Schlothauer, T.、Sandlie, I. & Andersen, JT 血漿半減期の向上と粘膜表面全体への送達のために調整されたヒトエリスロポエチン-アルブミン融合タンパク質。 Nature Communications、オンライン、2026 年 10 月 28 日、10.1038/s41467-026-78243-z。
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