ロンドン（ITボルトワイズ）-FAU、マックス・プランク・センター、TUMの学際的チームは、早期の感染症や幼少期のトラウマが数十年後にどのようにアルツハイマー病の可能性を高めるかを調査している。研究者らは、ニューロンとミクログリアにおける「細胞の長期記憶」の仮説を検証している。焦点は、クロマチン構造に結合し、炎症の結果として持続的に変化する可能性がある特に長時間持続する RNA 分子に焦点を当てています。実験では、研究室は古典的な動物モデルのみを使用するのではなく、三次元の人間の脳オルガノイドを利用しています。
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アルツハイマー病に罹患している人の多くは、高齢になってからアルツハイマー病が始まるのではなく、医学的にはもはや特定できないことが多い前例によって始まります。戸田智久教授（FAU/マックス・プランクセンター）とサイモン・シェーファー教授（TUM）が率いる新しい探索的研究プロジェクト：このワーキンググループは、重篤な全身性感染症や幼少期の精神的外傷などの急性ストレス事象が、数十年後の神経変性カスケードにつながる生物学的準備状態を脳にどのように構築するのかを理解したいと考えています。このプロジェクトは、フォルクスワーゲン財団のハイリスク探索的資金プログラムによって支援されています。その理由は、このプロジェクトが通常の認知症の「遅発性」ドライバーの探索から始めるのではなく、むしろ、可能性のある、より初期の分子痕跡から始めたいと考えているからです。
出発点は、日常の医療ではもっともらしく思えるが、生物学的に証明するのは難しいという観察です。急性ストレス下では、脳は強く反応し、その後一見安定するように見えますが、それでも一種の「記憶」は残っています。このプロジェクトでは、2 種類の細胞を使用して、このメカニズムを概念的に実現します。 CNS の常在免疫細胞であるミクログリアは、通常、病原体への曝露後、または重度の神経内分泌ストレス下にあると、残存炎症を除去して監視モードに戻るために、炎症促進性のアメーバ様状態に切り替わります。ニューロンは、急性ストレスに耐えるために限られた時間だけ興奮性とシナプス信号処理を適応させます。しかし、問題の核心は、戸田氏とシェーファー氏がこの帰還が常に完了するとは想定していないということである。戸田氏はこれを仮説のデータフレームワークに当てはめ、「病原体に感染したり極度のストレスにさらされた後、さまざまな脳細胞の活動が短期的に変化する」と述べている。 「通常、細胞は正常な状態に戻ります。しかし、ストレスの多い出来事も細胞に長期的な痕跡を残す可能性があるのではないかと考えています。細胞の活動を永続的に変化させる一種の『細胞の長期記憶』が形成されます。」この仮定が正しければ、短期的な調整プログラムは永続的に変更される応答パターンになるでしょう。
技術的な観点から見ると、このプロジェクトは「炎症」を超えた方法で免疫学と遺伝子制御を組み合わせています。このシナリオでは、ミクログリアは非常に準備が整っているため、後続の小さなトリガーでも非常に強力な炎症衝動を引き起こします。同時に、ニューロンは病的な興奮性を保持するため、比較的軽いストレス下でも興奮毒性ストレスに陥りやすくなります。何年、何十年にもわたって、この影響は単一の「熱波」として蓄積されるのではなく、防御機構を徐々に疲弊させる慢性的な低レベルの神経炎症性ストレスとして蓄積されます。そうして初めて、アルツハイマー病に典型的なアミロイドβやタウのカスケードなどのプロセスが、長い間準備されてきた脆弱性の最終段階としてもっともらしく見えるようになるだろう。これはまさにこのプロジェクトのアプローチが登場するところです。なぜなら、これまでのモデルの多くは炎症マーカーや危険因子を観察していましたが、短期間のイベントがそのような長期間にわたって安定した分子スイッチング位置をどのように「保存」するのかを示していなかったからです。
研究者らは、とりわけ、予期せぬクラスの分子、つまり長寿命の RNA 形態、つまり古典的な mRNA やほとんどの非コード RNA 種のように数分から数時間以内に分解されない RNA に「記憶」を見つけたいと考えています。この考えは、特定の RNA 変異体が有糸分裂後ニューロンの核内に何か月、場合によっては数年も存続し、クロマチンの構造と密接に関連しているというものです。これは、それらが短期的な転写プログラムを制御するだけでなく、特定の DNA 領域へのアクセスしやすさ、ひいては生涯にわたる遺伝子制御にも影響を与えることができることを意味します。初期の炎症や酸化性外傷がこれらの長寿命の RNA 分子に化学的または構造的な損傷を与えた場合、これは機能的に「エピジェネティックスイッチの破損」に相当する可能性があります。シェーファー氏はこの考え方を非常に直接的に説明しています。「長寿命の分子は炎症や外傷によって損傷を受ける可能性があり、それによって分子の機能が変化するのではないかと考えています」と彼は言います。 「その結果、ストレスが長期間感じられ続ける可能性があります。比喩的に言えば、ニューロンとグリア細胞はこれらのストレスの多い経験を記憶し、持続的に変化する反応パターンを発達させます。これにより脳にますます多くの損傷が蓄積され、最終的にはアルツハイマー型認知症の典型的な症状として発現します。」このような仮説は、RNA 完全性の変化、クロマチン関連結合パターンの変化、遺伝子発現や炎症動態の異常など、測定可能な「兆候」につながることが多いため、これは特に AI 支援研究に関連しています。
短期的な動物実験や最終段階だけでなく、これらの連鎖反応を調べるために、コンソーシアムは三次元ヒト脳オルガノイドを使用しています。このようなオルガノイドは、再プログラムされたヒト多能性幹細胞から生じ、さまざまなニューロン系統のほか、機能的な星状膠細胞やミクログリアが存在する小型組織に組織化されます。実際的な利点は、全身性の細菌または神経向性ウイルスの影響の制御された複製にあります。研究者は、炎症性刺激やストレスホルモンを特異的に「誘発」し、その後、長期持続する RNA の完全性を追跡し、より長い培養期間にわたって細胞の状態がどのように発達するかを観察できます。このアプローチは、2 つの問題に同時に対処することを目的としています。分子インプリンティングはどの程度安定しているのか、そして、そのような素因となる「プライミング」状況は、たとえば RNA またはクロマチンレベルを標的とする化学的または分子的介入によって、後で逆転できるのかということです。
市場と翻訳にとって、このプロジェクトは主に研究ロジックの転換を意味する。プラークなどの後期病理マーカーのみに注目する代わりに、治療をより早期に開始する必要がある可能性が高まる、あるいは少なくともエピジェネティクスと免疫プライミングにおいてより早い「ベースライン」から開始する必要がある可能性が高まる。これは、新しいバイオマーカー形式とテストシステムを必要とするため、産業上の結果でもあります。ターゲットまたは測定シグナルとしての長時間持続する RNA 分子は、古典的なタンパク質マーカーと同じではありません。さらに、イメージング、単一細胞解析、分子プロファイリングなど、オルガノイドデータを高頻度で評価できるプラットフォームのニーズが高まっています。 「細胞の長期記憶」が実証できれば、診断や治療のアプローチの開発者は、リスクを統計的にだけでなく生物学的にも測定できる予防領域にさらにシフトする可能性がある。
それに応じて策定された目標も野心的です。戸田氏は、このプロジェクトを単に原因を解明するものとしては説明していない。「初期のストレスがグリア細胞やニューロンの機能にどのような長期的な影響を与えるかを分析したいのです」と彼は言う。 「長期的には、この素因を逆転できるかどうかを知りたいと考えています。逆転できれば、アルツハイマー病の発症リスクを下げることができるかもしれません。」したがって、企業や研究機関にとって明確な作業モードを特定することができます。まず、オルガノイド モデルのメカニズムが分離され、次に候補となる介入が続き、その後でのみ、実際の患者グループとの関連性の問題を有意義にテストできます。それまでは、このプロジェクトの重要な価値は、初期の事象とその後の神経変性との間のとらえどころのない橋渡しを検証可能な分子仮説に凝縮する能力であり続ける。
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